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Lemtrada, il cui principio attivo è Alemtuzumab, è indicato per i pazienti adulti con sclerosi multipla recidivante-remittente con malattia attiva definita clinicamente o attraverso le immagini di risonanza magnetica.

Lemtrada non è raccomandato nei pazienti con malattia inattiva o in quelli stabili con la terapia corrente.
Prima del trattamento i pazienti devono essere informati riguardo ai rischi e benefici, nonché della necessità di intraprendere un follow-up di 48 mesi dopo l'ultima infusione di Lemtrada.

Autoimmunità - Il trattamento può determinare la formazione di autoanticorpi e un aumento del rischio di malattie autoimmuni mediate, compresi la porpora trombocitopenica idiopatica ( ITP ), disturbi della tiroide o, raramente, nefropatie ( ad es. la malattia anti membrana basale glomerulare ). È necessario usare cautela nei pazienti con precedenti patologie autoimmuni diverse dalla sclerosi multipla, sebbene i dati disponibili non suggeriscano alcun peggioramento delle patologie autoimmuni preesistenti dopo il trattamento con Alemtuzumab.

Porpora trombocitopenica idiopatica - Eventi gravi di porpora trombocitopenica idiopatica sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti trattati negli studi clinici controllati sulla sclerosi multipla. In uno studio clinico controllato nei pazienti con sclerosi multipla, un paziente ha sviluppato porpora trombocitopenica idiopatica senza che venisse diagnosticata prima della implementazione del monitoraggio ematico su base mensile ed è deceduto per emorragia intracerebrale.
L'insorgenza di porpora trombocitopenica idiopatica si è generalmente verificata tra i 14 e i 36 mesi dopo la prima esposizione. I sintomi di porpora trombocitopenica idiopatica potevano includere ( ma non erano limitati a ) facili contusioni, petecchie, sanguinamenti mucocutanei spontanei ( ad es. epistassi, emottisi ), ciclo mestruale irregolare o più abbondante del normale.
L'emottisi può essere altresì indicativa di malattia anti-GBM e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale.
L'emocromo completo con conta differenziale deve essere eseguito prima di iniziare il trattamento e a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo, l’esame deve essere eseguito in base ai risultati clinici suggestivi di porpora trombocitopenica idiopatica. Se si sospetta porpora trombocitopenica idiopatica, deve essere fatto immediatamente un esame emocromocitometrico.
Se si conferma l'insorgenza di porpora trombocitopenica idiopatica, si deve adottare tempestivamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto immediato di uno specialista. I dati provenienti dagli studi clinici sulla sclerosi multipla hanno mostrato che l'aderenza al monitoraggio ematico e l’educazione sul riconoscimento di segni e sintomi relativi alla porpora trombocitopenica idiopatica hanno portato a individuazione precoce e trattamento della stessa, con la maggior parte dei casi che hanno risposto alla terapia di prima linea.
Non è noto il rischio potenziale associato a un nuovo trattamento con Lemtrada dopo la comparsa di porpora trombocitopenica idiopatica.

Nefropatie - Casi di nefropatie, compresa la malattia anti membrana basale glomerulare ( anti-GBM ), sono stati osservati nello 0.3% dei pazienti negli studi clinici sulla sclerosi multipla e verificatisi generalmente entro 39 mesi dopo l'ultima somministrazione di Lemtrada. Negli studi clinici si sono avuti 2 casi di malattia anti-GBM. Entrambi i casi erano gravi, sono stati individuati precocemente attraverso un monitoraggio clinico ed esami di laboratorio e hanno avuto un esito positivo dopo il trattamento.
Le manifestazioni cliniche di nefropatia possono includere un aumento di creatinina sierica, ematuria e/o proteinuria. Anche se non osservata negli studi clinici, l'emorragia alveolare che si manifesta come emottisi, può verificarsi con la malattia anti-GBM.
L'emottisi può essere altresì indicativa di porpora trombocitopenica idiopatica e deve essere formulata un'appropriata diagnosi differenziale. Si deve ricordare ai pazienti di prestare continuamente attenzione ai sintomi che potrebbero manifestare e di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di dubbi. La malattia anti-GBM può causare insufficienza renale che necessita di dialisi e/o trapianto se non trattata rapidamente e può essere potenzialmente letale se non trattata.
I livelli di creatinina sierica devono essere ottenuti prima di iniziare il trattamento e ad intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. L'esame delle urine al microscopio deve essere ottenuto prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili fino a 48 mesi dopo l'ultima infusione. Il rilevamento di alterazioni clinicamente significative della creatinina sierica dal basale, una ematuria inspiegabile e/o una proteinuria deve indurre ad un'ulteriore valutazione per le nefropatie che comprenda il consulto immediato di uno specialista. Individuazione precoce e trattamento delle nefropatie possono diminuire il rischio di esiti non soddisfacenti. Dopo questo periodo di tempo, gli esami devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di nefropatie.
Il rischio potenziale associato ad un nuovo trattamento con Lemtrada dopo la comparsa di nefropatie non è noto.

Patologie della tiroide - Le patologie autoimmuni della tiroide sono state osservate circa nel 36% dei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada negli studi clinici sulla sclerosi multipla nei 48 mesi successivi la prima esposizione a Lemtrada. L'incidenza di eventi tiroidei è risultata più elevata nei pazienti con anamnesi medica di patologie della tiroide, sia nel gruppo di trattamento con Lemtrada che nel gruppo di trattamento con Interferone beta-1a. Nei pazienti con patologie della tiroide in atto Lemtrada deve essere somministrato se i possibili benefici superano i potenziali rischi. Le patologie autoimmuni della tiroide osservate includevano ipertiroidismo o ipotiroidismo. La maggior parte degli eventi è stata classificata di grado lieve-moderato.
Prima dell'autorizzazione, gli eventi gravi si sono verificati in meno dell’1% dei pazienti, con solo morbo di Basedow ( anche noto come malattia di Graves ), ipertiroidismo e ipotiroidismo in più di 1 paziente.
La maggior parte degli eventi legati alla tiroide sono stati trattati con terapia convenzionale, anche se in alcuni pazienti si è reso necessario un intervento chirurgico.
Negli studi clinici, i pazienti che hanno sviluppato eventi tiroidei sono stati ammessi al ri-trattamento con Lemtrada. Sebbene l'esperienza sia limitata, i pazienti che sono stati ri-trattati in generale non hanno manifestato un peggioramento della gravità delle patologie tiroidee.
L'ulteriore trattamento con Lemtrada deve essere considerato su base individuale tenendo conto della condizione clinica del singolo paziente.
I test di funzionalità tiroidea, come il livello di ormone tireostimolante, devono essere effettuati prima di iniziare il trattamento e successivamente ogni 3 mesi nei 48 mesi dall’ultima infusione. Dopo questo periodo di tempo i test devono essere eseguiti in funzione di risultati clinici indicativi di disfunzione tiroidea.
Le patologie della tiroide comportano rischi particolari nelle donne gravide.
Negli studi clinici, lo stato anticorpale anti-perossidasi tiroidea ( anti-TPO ) di un paziente prima del trattamento non era indicativo di sviluppo di un evento avverso correlato alla tiroide. Metà dei pazienti che al basale sono risultati positivi agli anticorpi anti-TPO e un quarto dei pazienti risultati negativi hanno sviluppato un evento tiroideo. La grande maggioranza ( circa l'80% ) dei pazienti che hanno presentato un evento tiroideo dopo il trattamento era negativa agli anticorpi anti-TPO al basale. Pertanto, indipendentemente dallo stato anticorpale anti-TPO pre-trattamento, i pazienti potrebbero sviluppare un EA tiroideo e devono essere sottoposti periodicamente a tutti i test sopra descritti.

Citopenie - Citopenie autoimmuni sospette, quali neutropenia, anemia emolitica e pancitopenia, sono state raramente segnalate negli studi clinici sulla sclerosi multipla. I risultati dell'esame emocromocitometrico devono essere usati per monitorare le citopenie. Se la citopenia è confermata, si deve adottare immediatamente un opportuno intervento medico che comprenda il consulto di uno specialista.

Reazioni associate all'infusione - Negli studi clinici controllati, le reazioni associate all'infusione sono state definite come qualsiasi evento avverso verificatosi durante o entro 24 ore dall'infusione di Lemtrada. La maggior parte di queste possono essere dovute al rilascio di citochine durante l'infusione. La maggior parte dei pazienti trattati con Lemtrada negli studi clinici controllati sulla sclerosi multipla hanno avuto reazioni associate all'infusione di grado lieve-moderato durante e/o fino a 24 ore dopo la somministrazione di 12 mg di Lemtrada; spesso includevano cefalea, eruzione cutanea, piressia, nausea, orticaria, prurito, insonnia, brividi, rossore, affaticamento, dispnea, disgeusia, fastidio al torace, eruzione cutanea generalizzata, tachicardia, dispepsia, capogiro e dolore. Nel 3% dei pazienti si sono verificate reazioni gravi e includevano casi di piressia, orticaria, fibrillazione atriale, nausea, fastidio al torace e ipotensione. Le manifestazioni cliniche di anafilassi possono sembrare simili alle manifestazioni cliniche di reazioni correlate all'infusione, ma tendono a essere più gravi o potenzialmente letali. Le reazioni attribuite alla anafilassi sono state riferite raramente contrariamente alle reazioni correlate all'infusione.
Viene raccomandato di premeditare i pazienti per mitigare gli effetti delle reazioni all'infusione. La maggior parte dei pazienti negli studi clinici controllati ha ricevuto antistaminici e/o antipiretici almeno alla prima infusione di Lemtrada. Nonostante il pretrattamento, è possibile che si verifichino reazioni associate all'infusione. Viene raccomandata l'osservazione delle reazioni all'infusione durante e nelle 2 ore che seguono l’infusione di Lemtrada. Se si verifica una reazione correlata all'infusione, si deve somministrare il trattamento sintomatico opportuno secondo necessità. Se l'infusione non è ben tollerata, la durata della infusione può essere prolungata. Se si verificano delle gravi reazioni all'infusione, si deve considerare l'immediata sospensione della infusione endovenosa. Negli studi clinici l'anafilassi o le reazioni gravi che necessitavano una sospensione del trattamento erano molte rare.
I medici devono essere a conoscenza dell'anamnesi cardiaca del paziente perché le reazioni correlate alla infusione possono comprendere sintomi cardiaci quali la tachicardia.
Il kit d’urgenza per il trattamento dell'anafilassi o per le gravi reazioni deve essere disponibile.

Infezioni - Si sono verificate infezioni nel 71% dei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada rispetto al 53% dei pazienti trattati con Interferone beta-1a per via sottocutanea (44 mcg 3 volte alla settimana ) negli studi clinici controllati sulla sclerosi multipla fino a 2 anni di durata e sono state prevalentemente di grado lieve-moderato. Le infezioni che si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con Lemtrada, rispetto ai pazienti con Interferone beta-1a, includevano nasofaringite, infezione delle vie urinarie, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, herpes orale, influenza e bronchite.
Nel 2.7% dei pazienti trattati con Lemtrada si sono verificate infezioni gravi rispetto all'1% dei pazienti trattati con Interferone beta-1a in studi clinici controllati sulla sclerosi multipla. Gravi infezioni nel gruppo con Lemtrada includevano: appendicite, gastroenterite, polmonite, herpes zoster e infezione dentaria.
Le infezioni avevano generalmente una decorso tipico e si risolvevano dopo il trattamento convenzionale.
Gravi infezioni da virus della varicella zoster, comprese la varicella primaria e la riattivazione della varicella zoster, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con 12 mg ( 0.3% ) di Lemtrada negli studi clinici, rispetto a quelle con Interferone beta-1a ( 0% ).
L'infezione cervicale da papilloma virus umano ( HPV ), compresa la displasia della cervice, è stata anche segnalata nei pazienti trattati con 12 mg di Lemtrada ( 2% ). Lo screening per il test HPV deve essere eseguito annualmente per le pazienti di sesso femminile.
La tubercolosi è stata segnalata per i pazienti trattati con Lemtrada e Interferone beta-1a in studi clinici controllati. La tubercolosi attiva e latente è stata segnalata nello 0.3% dei pazienti trattati con Lemtrada, molto spesso in regioni endemiche. Prima dell'inizio della terapia, tutti i pazienti devono essere valutati per individuare una eventuale infezione tubercolotica attiva o inattiva ( latente ), conformemente alle lineeguida locali.
Le infezioni micotiche superficiali, specialmente la candidiasi della bocca e della vagina, si sono verificate più comunemente nei pazienti trattati con Lemtrada ( 12% ) rispetto ai pazienti trattati con Interferone beta-1a ( 3% ) in studi clinici controllati sulla sclerosi multipla.
I medici devono considerare la possibilità di rimandare l'inizio della somministrazione di Lemtrada nei pazienti con infezione attiva fino a quando l'infezione risulterà totalmente controllata.
La profilassi con un agente orale anti-herpes dovrebbe iniziare dal primo giorno di trattamento con Lemtrada, continuando per almeno 1 mese dopo ogni ciclo di trattamento. Negli studi clinici ai pazienti è stato somministrato 200 mg di Aciclovir per due volte al giorno o un trattamento equivalente.
Lemtrada non è stato somministrato per il trattamento della sclerosi multipla in concomitanza con o dopo terapie antineoplastiche o immunosoppressive. Come con altre terapie immunomodulanti, quando si prende in considerazione la somministrazione di Lemtrada è necessario tenere conto dei potenziali effetti combinati sul sistema immunitario del paziente. L'impiego concomitante di Lemtrada con una di queste terapie potrebbe aumentare il rischio di immunosoppressione.
Non ci sono dati disponibili sulla associazione di Lemtrada con la riattivazione del virus della epatite B ( HBV ) o del virus della epatite C ( HCV ), poiché i pazienti con evidenza di infezioni attive o croniche sono stati esclusi dagli studi clinici. È necessario prendere in considerazione lo screening dei pazienti ad alto rischio di infezione da HBV e/o da HCV prima di iniziare il trattamento con Lemtrada; è inoltre necessario prestare attenzione nel somministrare Lemtrada ai pazienti identificati come portatori di infezione da HBV e/o da HCV, poiché questi possono essere a rischio di danno irreversibile al fegato correlato a una potenziale riattivazione del virus come conseguenza del loro stato preesistente.

Malignità - Come con altre terapie immunomodulanti, è necessario prestare cautela quando si inizia la terapia con Lemtrada nei pazienti con malignità preesistente e/o in corso. Attualmente non è noto se l’uso di Alemtuzumab comporti un maggior rischio di sviluppare tumori maligni della tiroide, perché l’autoimmunità tiroidea stessa può essere un fattore di rischio per tumori maligni della tiroide.

Contraccezione - Il trasferimento placentare e la potenziale attività farmacologica di Lemtrada sono stati osservate nei topi durante la gestazione e dopo il parto. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo un ciclo di trattamento con Lemtrada.

Vaccini - Viene raccomandato che i pazienti abbiano completato il ciclo di immunizzazione locale almeno 6 settimane prima del trattamento con Lemtrada. Non è stata studiata la capacità di generare una risposta immunitaria al vaccino dopo il trattamento con Lemtrada.
La sicurezza della vaccinazione con vaccini virali vivi dopo un ciclo di trattamento con Lemtrada non è stata formalmente studiata negli studi clinici controllati sulla sclerosi multipla e non deve essere somministrata nei pazienti con sclerosi multipla che hanno recentemente ricevuto un ciclo di Lemtrada.

Test dell'anticorpo del virus della varicella zoster / vaccinazione - Come per un qualsiasi farmaco immunomodulante, prima di iniziare un ciclo di trattamento con Lemtrada, i pazienti senza precedenti di varicella o non-vaccinati contro il virus della varicella zoster ( VZV ) devono essere testati per gli anticorpi contro VZV.
La vaccinazione contro VZV dei pazienti con anticorpi negativi deve essere considerata prima dell'inizio del trattamento con Lemtrada.
Per consentire di ottenere il pieno effetto della vaccinazione contro VZV, occorre posticipare il trattamento con Lemtrada di 6 settimane dopo la vaccinazione.

Analisi di laboratorio raccomandate per il monitoraggio dei pazienti - Le analisi di laboratorio devono essere condotte ad intervalli periodici nei 48 mesi successivi l'ultimo ciclo di trattamento con Lemtrada per monitorare i segni precoci di patologie autoimmuni: a) esame emocromocitometrico con conta differenziale ( prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili ); b) le concentrazioni di creatinina sierica ( prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili ); c) esame delle urine al microscopio ( prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli mensili ); d) un test di funzionalità tiroidea, come ad es. il livello di ormone tireostimolante ( prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 3 mesi ).
Dopo questo periodo di tempo, eventuali risultati clinici indicativi di nefropatie o disfunzione tiroidea richiedono l’esecuzione di ulteriori esami.

Informazioni sull'impiego di Alemtuzumab prima della autorizzazione all'immissione in commercio di Lemtrada al di fuori degli studi sponsorizzati da aziende

Le seguenti reazioni avverse sono state individuate prima della registrazione di Lemtrada durante l'uso di Alemtuzumab per il trattamento della leucemia linfocitica cronica a cellule B ( B-CLL ), nonché per il trattamento di altri disturbi, generalmente a dosi maggiori e più frequenti ( ad es. 30 mg ) rispetto a quelle raccomandate nel trattamento della sclerosi multipla. Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non-certe, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire un nesso causale con l'esposizione ad Alemtuzumab.

Malattia autoimmune - Gli eventi autoimmunitari segnalati nei pazienti trattati con Alemtuzumab includono neutropenia, anemia emolitica ( compreso un caso fatale ), emofilia acquisita, malattia anti-MGB e malattie della tiroide.
Fenomeni autoimmunitari gravi e a volte fatali, che includono anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, anemia aplastica, sindrome di Guillain-Barré e poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica, sono stati segnalati nei pazienti non affetti da sclerosi multipla trattati con Alemtuzumab.
Un test di Coombs positivo è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con Alemtuzumab. Un evento fatale di malattia del trapianto contro l'ospite associata a trasfusione è stato segnalato in un paziente oncologico trattato con Alemtuzumab.

Reazioni associate alla infusione - Gravi reazioni associate alla infusione e a volte fatali che includono broncospasmo, ipossia, sincope, infiltrati polmonari, sindrome da sofferenza respiratoria acuta, arresto respiratorio, infarto miocardico, aritmie, insufficienza cardiaca acuta ed arresto cardiaco sono state osservate nei pazienti non affetti da sclerosi multipla trattati con Alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con sclerosi multipla. Sono state segnalate anche anafilassi grave e altre reazioni di ipersensibilità, compresi shock anafilattico e angioedema.

Infezioni ed infestazioni - Gravi infezioni virali, batteriche, protozoarie e micotiche e a volte fatali, comprese quelle dovute alla riattivazione delle infezioni latenti, sono state segnalate nei pazienti non affetti da sclerosi multipla trattati con Alemtuzumab a dosi maggiori e più frequenti rispetto a quelli con sclerosi multipla.
La leucoencefalopatia multifocale progressiva ( PML ) è stata segnalata nei pazienti con B-CLL con o senza trattamento con Alemtuzumab. La frequenza di PML nei pazienti con B-CLL trattati con Alemtuzumab non è maggiore a quella della frequenza di base.

Patologie del sistema emolinfopoietico - Reazioni di grave sanguinamento sono state segnalate nei pazienti non-affetti da sclerosi multipla trattati con Lemtrada.

Patologie cardiache - Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia e frazione di eiezione ridotta sono state segnalate in pazienti non-affetti da sclerosi multipla trattati con Alemtuzumab, precedentemente trattati con agenti potenzialmente cardiotossici.

Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr - Disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr sono stati osservati al di fuori degli studi sponsorizzati dall’azienda. ( Xagena2013 )

Fonte: European Medicines Agency ( EMA ), 2013

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